Die heutige Karl-Marx-Allee ist ein Teil der Bundesstraßen B1 und B5. Beide Bundesstraßen waren und sind wichtige Ost-West-Achsen im Straßennetz.

Die Reichsstraße 1 (R1) war mit rund 1390 km die längste deutsche Straße. Sie führte von Aachen bis zur litauischen Grenze. Heute verbindet sie als B1 Aachen an der niederländischen Grenze mit dem Grenzübergang Küstrin / Kietz.

1803 wurde eine Straße zwischen Berlin und Frankfurt (Oder) fertig gestellt, die als Reichsstraße 5 (R5) bis zum Jahre 1824 bis nach Breslau und Gleiwitz führte. 1827 bis 1830 schloss sich ein weiteres Teilstück Richtung Nord-West bis nach Hamburg an. Heute verläuft die B 5 von Nordfriesland bis Frankfurt (Oder), wo sie am Grenzübergang „Stadtbrücke“ endet.
Mit der Bezeichnung F 5 (Fernverkehrsstraße 5) kam ihr als einziger Transit-Landstraße in der damaligen DDR eine besondere Bedeutung im Verkehr zwischen den beiden deutschen Staaten zu.

Gemeinsam verlaufen beide Straßen vom Alexanderplatz durch die drei Berliner Stadtbezirke: Mitte, Friedrichshain und Lichtenberg bis nach Müncheberg  (Brandenburg) auf einer Trasse:
Beginnend am Alexanderplatz als Karl-Marx-Allee, über den Strausberger Platz bis zum Frankfurter Tor.
Das Frankfurter Tor befand sich ursprünglich weiter westlich, etwa Höhe Weberwiese. Damit war es in die Akzisemauer Berlins eingebunden, die sich etwa im Verlauf Straße der Pariser Kommune (Fruchtstraße) / Palisadenstraße befand.  Das Tor wurde 1867 abgerissen. Am 8. November 1957 erhielt der durch die Bebauung entstandene, rechteckige Platz an der Kreuzung zur Warschauer Straße den Namen, der an das Tor erinnern soll.

Weiter führt die Straße als „Frankfurter Allee“ bis zur Lichtenberger Brücke.
Der Bau der Lichtenberger Brücke wurde im Rahmen der Initiative „Verkehrslösung Lichtenberg“ in den Jahren 1972/73 begonnen. Die Stahlbetonkonstruktion löste die alte Eisen-Bogen-Brücke von 1870 ab und entschärfte so, auch mit einer neuen Straßenführung in diesem Bereich, das Nadelöhr, das dem zunehmenden Verkehrsaufkommen nicht mehr gerecht wurde.

Zum Gedenken an den Einmarsch der 5. Stoßarmee unter Generaloberst Bersarin und der damit verbundenen Zerschlagung des Faschismus in der Reichshauptstadt erhielt der nachfolgende Abschnitt den Namen „Straße der Befreiung“. In Folge der politischen Wende wurde die Straße Anfang der 90er Jahre wieder in „Alt Friedrichsfelde“ umbenannt.

Unter der Allee verläuft die Strecke der U-Bahnlinie 5 von Alexanderplatz bis Hönow. Im Bereich der Bebauung der 50er Jahre befinden sich die Stationen Strausberger Platz, Weberwiese und Frankfurter Tor.

Weiter führt der Straßenzug nun durch die Ortsteile Biesdorf, Kaulsdorf und Mahlsdorf und verlässt in Höhe
Dahlwitz-Hoppegarten das Berliner Gebiet.

In Müncheberg  trennen sich die Bundesstraßen dann wieder.